临床医生的困惑
叶酸究竟该补多少？
B族维生素是人体不可或缺的水溶性营养元素，这种维生素的缺乏与出生缺陷、反复流产、妊娠期高血压、子痫前期等相关，其中，叶酸是B族维生素的一种。相关科学研究表明，怀孕前增补叶酸能降低神经管缺陷、先天性心脏病等出生缺陷的风险。因此，增补叶酸作为预防出生缺陷的重要方法被各国专业组织写入指南。
日常生活中，叶酸广泛存在于动植物类食品中，尤其在绿叶蔬菜中含量较多。但天然叶酸极不稳定，人体真正能从食物中获得的叶酸并不多，并且人体不能自己合成叶酸，只能依赖摄入补充。根据大样本数据统计，目前建议孕前女性的摄入量是0.4-0.8mg/天。
但是这个数值是否适用于所有人？遗传因素不同，饮食习惯不同，生活方式不同，都会影响每个人体内的叶酸水平。摄入相同剂量的叶酸，是否会导致有些人用药过量，而有些人补充不足？
而叶酸的快速精准检测，同样是临床上的一个“难题”。
叶酸临床检测主要分为血清检测和红细胞检测两种。尽管血清检测技术比较成熟，但它主要反映的是近期叶酸摄入量，很容易受到饮食的影响，波动性较大。
相对血清叶酸，红细胞叶酸反映了体内叶酸长期存储水平，被公认为更好的叶酸指标。但与游离态的血清叶酸不同，细胞内的叶酸需要经过细胞纯化和裂解，叶酸多谷氨酸态的水解，以及抗氧化保护等多个步骤，技术难点较大。
此前，微生物法被临床营养学界公认为红细胞叶酸检测的金标准，但微生物法的主要缺点是检测耗时长，对无菌操作要求高，不利于推广到临床。
此外，B2、B3、B6等B族维生素辅酶的不足也可能会影响叶酸的代谢效率，想要完整评价叶酸水平及其代谢功能，得同时检测这些B族维生素在人体内的含量。
施红军的发现
用“质荷比”快速寻找叶酸
施红军
西湖大学心脏发育及再生实验室施红军“意外”接手了这个项目。
施红军的研究方向是先天性心脏病致病机理，曾在澳大利亚张任谦心脏研究所(Victor Chang Cardiac Research Institute) 发育和干细胞生物学部从事博士后研究，并在澳大利亚新南威尔士大学圣文森特医学院担任兼职讲师。
因为先心病的研究，施红军与很多妇产医院的医生有交流，发现不少医生都对“叶酸补充剂量”这个问题有困惑。而叶酸、烟酸之类的B族维生素，又与先心病的产生有千丝万缕的关系。
“从理论上来说，我们应该可以找到更好的方法”，施红军决心着手设计实验，解决医生们当下的难题。
“每一个小分子都有一个特定的质荷比，知道了质量和电荷的比重，就可以知道这是什么物质”，施红军说。研究团队创新性地将质谱检测技术运用到分离后的红细胞叶酸检测。“B族维生素在人体内有不同形态，而质谱设备可以清晰地分辨出不同形态的B族维生素的质荷比，从而精准地测量出体内含量。”
不同B组维生素辅酶小分子结构不同，理化性质也不同，在提取方法上如何做到相容是一个最大的难题。最终，他们成功开发出一种全新的红细胞B族维生素的稳定提取方法，实现在30分钟内将红细胞中B2、B3（烟酸）、B6和叶酸同步提取、同步检测。
“目前，我们已经完成了来自全国各地的上万例样本的完全叶酸功能检测CFT，检测结果可溯源至WHO全血叶酸国际质控标准95/528，进一步证实了该方法的准确性。”
通过样本分析，研究团队发现，中国孕妇的叶酸平均水平与美国在强制添加叶酸之前的水平（650 nmol/L左右）相当，但与他们目前的水平相去甚远（1150 nmol/L）。施红军说：“2017年出台的国民营养计划里写到，要把育龄女性的叶酸缺乏率下降到5%以下，但根据我们的检测结果显示，现在10%~30%的中国孕妇叶酸缺乏，并且叶酸缺乏率从南方，到北方，再到西部地区呈现逐渐递增趋势。”
根据施红军团队开发的红细胞叶酸质谱检测技术，统计出的我国育龄女性的叶酸水平分布现状
对正在备孕的准妈妈而言，现在她们只需到医院抽一管血，就可以得到一份最可信赖的叶酸水平的检测报告，医生可以据此提供个性化的用药指导。
科学家的举一反三
先心病基因检测
目前，以叶酸检测技术为先锋的西湖维泰（杭州）诊断技术有限公司已在西湖区落地。下一步，B族维生素中的烟酸，也被施红军列入了检测开发之列。在他们过去的一项研究中发现，烟酸的缺乏也会导致包括先天性心脏病在内的多器官出生缺陷。
“目前我们的实验还停留在小鼠模型上，需要与更多医院合作，进一步验证此前的猜想。”
施红军的最终目标是围绕出生缺陷、肿瘤、心脑血管疾病、遗传代谢性疾病等复杂疾病，开发一系列创新分子诊断技术，用于个体化诊断和精准用药指导等临床服务，比如先天性心脏病的基因检测。
施红军实验室的小鼠心脏
先天性心脏病发病率高达百分之一，也就是说，每100个新生儿中就有一个患有先天性心脏病。而致病原因十分复杂，目前我们只能得知其中20%的病因，剩下的80%仍是一个未解之谜。
从2018年至今，施红军团队已经发现了几组基因的同时突变会导致先天性心脏病，为先心病的多基因病因学提供了前所未有的证据。“如果这些发现可以应用到临床上，就可以为出生缺陷的预防和早期分子诊断提供有效的手段。”
施红军十分感谢那些最初提出困惑的临床医生们。“科学研究，并不是为研究而研究，最终目的都是为了造福人类。”
